Заболевания соединительной ткани, в частности аутоиммунного характера, поражают людей различного возраста. Причины подобных патологий не всегда известны. На сегодняшний день важную роль отводят аллергическим реакциям, которые провоцируют иммунную систему атаковывать клетки собственного организма.
Для того, чтобы своевременно диагностировать ревматологические болезни с поражением соединительной ткани, специалисты рекомендуют проводить анализ крови HLA-B27, который помогает оценить не только наличие болезни, но и вероятность ее развития в будущем.
Что это — HLA B27 антиген
На поверхности каждой клетки организма присутствуют наборы молекул, называемые антигенами гистосовместимости. У всех людей эти белки разные.
Они выполняют защитную функцию, представляя иммунным клеткам чужеродные агенты и информацию о том, какая клетка является здоровой, а какая измененной в результате попадания в нее вируса или опухолевого превращения.
В диагностике HLA-B27 используют как маркер для выявления заболеваний соединительной ткани (например, анкилозирующего спондилоартрита) и метод для дифференциальной диагностики артритов, увеитов и других болезней с аутоиммунным компонентом.
Важно! Определение HLA-B27 проводят с исследованием других параметров крови, сигнализирующих о воспалении: количество лимфоцитов, концентрация С-реактивного белка, фибриногена и пр.
Заболевания, провоцируемые HLA-В27
Болезней, которые характеризуются наличием в крови данного антигена – множество. Большинство из них относятся к аутоиммунным поражениям с неясными причинами, и сопровождаются развитием воспалительных изменений в соединительной ткани. Наиболее часто выявляют следующие патологии:
- синдром Рейтера возникающий на фоне мочеполовой инфекции (основной инфекционный агент – шигеллы, хламидии и кишечная палочка). При патологии развивается острая воспалительная реакция в суставах, сопровождающаяся аутоиммунным поражением тканей: конъюнктивы глаз, суставных сочленений, слизистых оболочек половых и мочевыводящих органов. В ряде случаев, связь между инфекцией и аллергией выявить не удается;
- болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит) – патология, сопровождающаяся постепенной утратой подвижности позвоночного столба из-за изменений в его связочном аппарате, суставных сочленениях и околопозвоночных мягких тканях. В связках на фоне воспалительной реакции появляются уплотнения, плохо поддающиеся лечению. Болезнь Бехтерева характеризуется жалобами на скованность в спине по утрам, болевым синдромом в области поясницы и крестца, уменьшением симптомов после начала движения. Это аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно лиц молодого возраста и мужского пола;
- ювенильный ревматоидный артрит – патология суставов, развивающаяся у детей до 16 лет. Сопровождается признаками воспаления: суставы горячие на ощупь, кожа красного цвета, усиление болезненности при движениях, утренняя скованность, с последующей деформацией пораженных суставных сочленений.
HLA-B27 может выявляться у пациентов, страдающих псориатическим или реактивным артритом, поражением кишечника (болезнь Крона), синдромом Шегрена, дерматомиозитом, ревматоидным воспалением суставов кистей рук, рецидивирующим увеитом, миозитом, полиангиитом, васкулитом и другими аутоиммунными патологиями.
Методика определения HLA-B27
Исследование проводится в специальной лаборатории при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР). Манипуляцию выполняют в три этапа: выделяют генетический материал пациента, увеличивают количество копий ДНК за счет химических реакций, а затем изучают их на наличие HLA-B27.
В процессе диагностики всегда используют положительный и отрицательный контроль, снижающий риски постановки ложного результата. Срок выполнения исследования до 7-10 дней.
Важно! Проводить определение HLA-B27 следует в лабораториях, имеющих аккредитацию на данный вид лабораторной деятельности. При ее отсутствии достоверность исследования под вопросом.
Интерпретация результатов
Результат анализа выдается на специальном бланке в виде положительного или отрицательного заключения. Необходимо помнить, что вся информация этого бланка только для лечащего врача – не следует использовать ее самостоятельно для постановки диагноза и последующего назначения самолечения.
Это может стать причиной прогрессирования воспалительной патологии и развития ее осложнений.
Положительное и негативное заключение
Положительным результатом считается присутствие антигена в крови, а отрицательным – отсутствие HLA-B27 антигена в крови. При этом наличие у больного клинических признаков аутоиммунного поражения повышает риски наличия патологии.
Следует помнить о том, что около 7-8% людей европеоидной расы имеют данный антиген в своих клетках. Это увеличивает для них вероятность заболеваний в 10-20 раз.
При обнаружении антигена, в 90% случаев пациент имеет болезнь Бехтерева или ювенильный спондилит, в зависимости от возраста. Имеется ряд серонегативных (отрицательных по уровню аутоантител в крови) артропатий, при которых в 60-70% случаев находят антиген.
Это характерно для псориатического поражения суставов и реактивного артрита. HLA-B27 негативный результат исследования наблюдается у 10% с анкилозирующим спондилоартритом.
Поэтому важно помнить, что сам по себе отрицательный результат тестирования не исключает возможность наличия патологии. В этом случае врачи отмечают в истории болезни HLA-B27-негативный характер патологии, так как это может влиять на прогноз и эффективность проводимой терапии.
Справка! При проведении исследования, результаты могут быть ложноотрицательными, например, из-за гемолиза крови. В связи с этим, определение HLA-B27 должно проводиться двукратно для исключения диагностических ошибок.
Заключение
Анализ крови на HLA-B27 антиген – это исследование, при котором клетки организма проверяются на наличие определенного белка.
Известно, что он участвует в развитии аутоиммунных патологий опорно-двигательного аппарата, повышая риск их проявления. Исследование проводят с помощью ПЦР-диагностики, позволяющей определить наличие генов, ответственных за образование HLA-B27 антигена.
Проходя обследование, следует помнить, что даже при отрицательном результате исследования нельзя сказать о том, что аутоиммунного воспалительного заболевания нет, так как существуют их HLA-B27-отрицательные варианты течения.
Оставьте комментарий 6,950
При анализе результатов HLA-типирования больных с различными заболеваниями обнаружено, что определённые HLA-Ar ассоциируются с некоторыми патологическими процессами и что такая ассоциация – не простое совпадение. Эти данные легли в основу нового клинического направления в изучении биологической роли HLA-Ar. Около 10 болезней ассоциируются с областями А, В, С; 33 патологических состояния зависят от 8 HLA-DR Аг и т.д.
Существуют две группы подобных заболеваний: болезни, приобретаемые в онтогенезе (инфекционные, соматические и др.) и наследуемые от родителей с «испорченными, дефектными» генами (алкоголизм, наркомания и др.).
Нередки ситуации, когда несколько генов имеют «привязку» к одной болезни. Например, D/DR-4, D/DR-2, D/DR-3 положительно связаны с инсулинозависимым сахарным диабетом. Аг HLA-B27 в популяции здоровых лиц встречается с частотой 9%. У больных с хроническим анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева) – в 96%. Тот же Аг регистрируется при болезни Рейтера в 76-80%, при псориазе и миеломной болезни – в 35-40%. HLA-B8 у здоровых людей представлен в 16%. У пациентов с поражением надпочечников (болезнь Аддисона) – в 80%, при подростковом ювенильном диабете – в 60%, герпетоидной форме дерматита – в 60%, хронических формах колита – в 60%, СКВ и хроническом гепатите – в 40%. При рассеянном склерозе обнаружено возрастание частоты встречаемости HLA-A3 и HLA-B17, при аллергии к пыльце растений – HLA-B7, при тиреотоксикозе – HLA-A2, инфекционном мо-нонуклеозе – HLA-B35.
Даже проявление заболеваний может зависеть от Аг гистосовместимости. Например, тяжелое течение СКВ, при котором выраженыпоражения почек и аутоиммунные проявления, положительно коррелирует с Аг HLA-A1 и HLA-B8, более лёгкое – с HLA-A2 и HLA-B7.
Существуют не только положительные, но и отрицательные связи, как, например, при ювенильном сахарном диабете соответственно с Аг HLA-B7, HLA-B15 и с HLA-B7. Таким образом, человек, обладая тем или иным аллелем гена, имеет определённую степень риска заболеть данной болезнью или группой болезней. Их можно распределить на 4 категории.
1. Иммунные расстройства: миастения гравис, системная красная волчанка, дефициты иммунных глобулинов.
2. Болезни с аутоиммунным компонентом: инсулинозависимый сахарный диабет, тиреотоксикозы, ревматоидный артрит.
3. Болезни неизвестной этиологии: рассеянный склероз, различные псориазы.
4. Болезни без иммунного компонента: идиопатические гематохро-матозы, конгенитальная дисплазия.
Склонность человека к какому-либо патологическому процессу может быть первичной, когда ген предрасположенности к заболеванию одновременно служит HLA-Ar, вторичной, когда есть ассоциация между геном предрасположенности и HLA-Ar.
Возможен, также вариант, когда HLA-Ar-маркер ассоциирован или находится в неравновесном сцеплении с Аг, в свою очередь ассоциированным с геном предрасположенности. К сожалению, далеко не все HLA гены и Аг (особенно это касается класса II системы HLA) установлены, так что исследователи часто имеют дело с последним вариантом ассоциации.
При введении вакцин реакция разных людей неодинакова. Так, продукция гуморальных AT у лиц с Аг HLA-Bwl6 при иммунизации живой вакциной вируса гриппа значительно ниже, чем у лиц, не содержащих этот Аг. Содержание большой концентрации AT против вируса краснухи у детей связано с Аг HLA-A28. Значительный уровень AT против вируса кори и цитомегаловируса ассоциируется с Аг HLA-B8, а против вируса Эпстайна-Барр – с HLA-A10. Восприимчивость организма к менингококку связана с Аг HLA-Bwl6, высокая частота менингита – с HLA-B12. Активный пролиферативный ответ лимфоцитов на стрептококковый аллерген in vitro наблюдается при наличии Аг HLA-B15, значительная склонность к сенсибилизации стрептококковым аллергеном выявлена у пациентов с Аг гистосовместимости HLA-A2, но не HLA-Bw35.На основании этих данных сформулировано новое толкование иммунного статуса, который определяется суммарным эффектом активности генов, кодирующих клеточные и гуморальные факторы иммунитета и определяющих однотипную по силе иммунную реактивность к широкой группе Аг.
Лабораторное распознавание Аг HLA-системы – весьма сложный и трудоёмкий процесс.
Нужны сотни монорецепторных сывороток против Аг аллельных генов. Поэтому через каждые 4 года специалисты этого профиля собираются на рабочие совещания, на которых подводятся итоги выполнения коллективных программ, суммируют выводы, пополняют запасы эталонных сывороток и т.д.
Полиморфизм генов HLA-комплекса необычайно высок и широкое внедрение в иммуногенетику методов молекулярной биологии приводит к дальнейшему расширению перечня аллельных вариантов исследуемых генов. Этот процесс с одной стороны затрудняет адекватный подбор полностью совместимых пар донор-реципиент для трансплантации, но с другой стороны позволяет проводить эту процедуру с максимальной эффективностью. Уточнение истинного аллельного полиморфизма генов главного комплекса гистосовместимости может способствовать и установлению их более выраженной ассоциированности с заболеваниями, т.к. становится понятным, что установленные на первом этапе развития клинической иммуногенетики ассоциативные связи предрасположенности к различным болезням с серологически выявляемыми широкими специфичностями, носили предварительный характер и подлежат детальному уточнению на современном этапе развития науки.
К настоящему моменту число идентифицированных аллелей генов HLA-комплекса приближается к одной тысяче и продолжает расти.
Необходимо отметить, что механизмы ассоциированности HLA антигенов с заболеваниями до сих пор полностью не расшифрованы. Они несомненно связаны с непосредственным участием этих уникальных молекул, локализованных на клеточных мембранах, в формировании межмолекулярных комплексов, приводящих к избирательной специфической активации клонов иммунокомпетентных клеток со специализированными функциями. Существование множественных путей формирования иммунопатологических процессов снижает значимость отдельно взятых факторов, что находит свое отражение в относительном характере ассоциированности HLA антигенов с заболеваниями.
В 1973 году выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-B27 у больных анкилозирующим спондилоартритом. Этот факт дал толчок для развития направления клинической иммуногенетики «HLA и болезни». В рамках этого направления было установлено, что целый ряд тяжелых заболеваний человека ассоциирован с наличием в его геноме тех или иных аллельных вариантов HLA-генов. Существуют также HLA-антигены, определяющие резистентность их носителей к развитию данного заболевания – протективные антигены.
Установлена ассоциация антигенов HLA-B8 с заболеваниями аутоиммунной природы, в частности с системной красной волчанкой – HLA-B7, -B8, -B17, -DR2, -DR3, ассоциации антигенов – HLA-А3-В17, протективные антигены при этом заболевании – HLA-A11, B15 и В35.
Чаще других выявляется антиген HLA-B8 при дерматомиозите, хроническом вирусном гепатите В.
Антиген HLA-В35 ассоциирован с развитием сахарного диабета I типа.
При гипертрофической кардиомиопатии имеется ассоциация с антигенами гистосовместимости HLA-B23, -B12, -DR4.
При ревматоидном артрите отмечается ассоциация заболевания с антигеном HLA-DR4, при болезни Рейтера – с антигеном HLA-В27.
Доказана ассоциация антигена HLA-В17 с острым лимфобластным лейкозом.
Положительная корреляционная взаимосвязь при ВИЧ-инфекции выявлена с антигенами HLA-А1, -А5, -А11, -А23, -А28, -А29, -DR2, -DR5, а также с ассоциациями антигенов HLA-В8-DR3, D35-Cw4. Отрицательная связь – с HLA-A9, -A25, -A26, -A32, -B4, -B14, -B18, -B27, -B51, -B57, -DR5, -DR6, -DR7, -DR13.
При рассеянном склерозе – ведущая роль принадлежит антигену HLA-DR2, ремиттирующее течение ассоциировано с HLA-DRw17, DQw2, прогредиентное течение – с HLA-B7, -B8, DR3, неблагоприятный прогноз и тяжелое течение – с HLA-DR4, -DR7, -DQw8, -DR17, -DQ2, -DR1, -DQ5, благоприятный прогноз – с HLA-DQw5.
Предрасполагающими факторами при лимфогранулематозе являются HLA-Cw7, -DR5, -DR6, протективные антигены – HLA-DR1, -DR7.
Выявление этих антигенов на доклиническом этапе заболевания позволяет отнести пациента к группе риска по развитию того или иного заболевания, а при появлении первых клинических симптомов способствует ранней дифференциальной диагностике.
ПОПУЛЯЦИОННАЯ ИММУНОГЕНЕТИКА исследует вопросы происхождения и расселения человечества по планете. Была составлена генетическая модель родословного дерева человечества, подтвержденная независимыми исследованиями археологов и лингвистов на основе анализа памятников культуры и языков на различных континентах.
Исследованиями иммуногенетиков были получены данные об африканском происхождении человеческого вида. Учитывались варианты расчета минимального генетического пути, скорость эволюционных изменений и соотнесение длины ветвей генетического дерева с продолжительностью хронологического промежутка по многим полиморфным генетическим системам. Африканское происхождение человечества подтверждено анализом митохондриальной ДНК, наиболее дифференцированной в Африке в сравнении с другими континентами. Сопоставление этих данных с результатами палеонтологических и археологических исследований показало, что человечество, возникнув 200 тыс. лет назад в Африке постепенно мигрировало через Суэцкий перешеек и заселило Европу и Азию, откуда волны миграции достигли Америки через сухопутный тогда Берингов пролив и Австралии через острова Тихого океана после развития мореплавания.
Важным аспектом иммуногенетики является популяционный анализ распределения HLA-антигенов в различных этнических группах. Установлены расовые различия распределения HLA-антигенов: HLA-A1 преобладает у представителей белой расы, HLA-A24 и HLA-B54 – у представителей желтой расы, для которой нехарактерно наличие антигенов HLA-A25, HLA-B8 и В18.
Международные программы по популяционной имуногенетике позволили сопоставить распределение HLA-антигенов среди отдельных современных народов всех континентов. Распределение HLA-антигенов в типичных для Европы и Азии популяциях представлено в таблице 3.
Частота распределения HLA-антигенов среди
некоторых этнических групп Европы и Азии
(по данным 11-го уоркшопа по гистосовместимости, 1991)
В меньшей степени освещён вопрос о корреляции антигенов HLA с иммунным ответом при воздействии микробов или их антигенов. Иммунная ответная реакция организма на введение вирусных и микробных агентов контролируется генетически и в определённой мере связана с фенотипом HLA. Можно предположить, что степень активности инфекционного процесса в организме также будет подчинена этому правилу.
Необходимо отметить, что связь антигенов HLA с инфекционными заболеваниями изучена ещё не достаточно. Имеются сведения об ограниченном числе заболеваний, к которым следует отнести лепру, туберкулёз, сывороточный гепатит и др.
Де Фриc с соавт. изучали лепру методом семейного анализа. В каждой семье типировали обоих родителей двух больных и двух здоровых сибсов. Причём здоровые сибсы были старше больных. Проведённые исследования позволили выявить значительно больше гаплотипов у больных, чем у здоровых сибсов.
Оригинальный подход к изучению связи антигенов HLA с возникновением инфекционных заболеваний применил де Фрис с соавт. . Авторы типировали европейскую популяцию голландцев, переселившихся более 200 лет назад на другой континент в Суринам. Как известно, после переселения большая часть из них заболела брюшным тифом или жёлтой лихорадкой и погибла. В популяции голландцев, которая населяет эту область в настоящее время, выявлено значительное увеличение частоты встречаемости антигенов HLA-B13, B17, Bw38, Bw50, а так же антигена HLA-Aw30, который тесно сцеплен с антигенами HLA-B13 и HLA-B17. Низкая частота встречаемости характерна для антигенов HLA-B7 и HLA-B12. Авторы провели сравнение данной популяции с основной популяцией в Голландии. Расчёт разницы между наблюдаемой генной частотой в основной и исследуемой популяциях проводили по специальной формуле. В результате было выдвинуто предположение, что лица, у которых в фенотипе содержались антигены HLA-B7 и HLA-B12, были наиболее восприимчивы к тифозной бацилле или вирусу жёлтой лихорадки. Наоборот, с антигенами HLA-B13, B17 и Bw38 ассоциировалась резистентность к этим возбудителям болезней.
При изучении связи антигенов HLA с менингококковой инфекцией было обследовано 50 детей, перенесших менингит в разное в момент исследования время . Параллельно типировали 50 детей менингококкцемией и 28 с менингококковым назофарингитом. Проведённые серологические исследования показали отклонения в распределении некоторых антигенов HLA по сравнению с контрольной группой. Характерным для всех вариантов болезни, вызванной менингококком, было возрастание частоты встречаемости антигена локуса В – HLA-Bw16. При изолированном менингите с повышенной частотой встречался также антиген HLA-В12: 34% по сравнению с 13.3% в контрольной группе (табл.1).
Частота встречаемости антигена HLA-B8 особенно при менингококкцемии и назофаренгите оказалась резко пониженной. Так, антиген HLA-B8 не был обнаружен при назофренгите, а при менингококкцемии частота его составляла 2% (в контроле – 16,1%)
Следовательно, восприимчивость к менингококку ассоциирована с антигеном HLA-Bw16. Заболевание в тяжёлой форме чаще возникало у лиц с антигеном HLA-B12. Вероятно, с этим антигеном связан характер ответной реакции организма, в результате чего наблюдается острая клиническая картина болезни. С антигеном HLA-B8, по-видимому, ассоциирована резистентность к менингококку.
Вирусный гепатит В – заболевание инфекционного характера, возбудителем которого является специфический вирус НВs.
Клиническое течение гепатита В отличается разнообразием симптомов и остротой процесса. Клинические варианты этого заболевания в определённой мере зависят от количества поступившего в организм возбудителя. В частности, бессимптомное носительство вируса гепатита В наблюдается при энтеральном заражении, при котором в организм обычно поступает относительно небольшая доза вируса. Однако большое значение в развитии болезни, по-видимому, имеет генетическая структура микроорганизма, в частности связь генов, ответственных за иммунный ответ, с системой HLA.
При типировании больных гепатитом было выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В18. Этот показатель в общей группе больных был не столь высоким – 27, 5 %. Однако при анализе данного материала с учётом клинического течения заболевания было показано, что антиген HLA-В18 чаще всего встречается у больных хроническим персистирующим гепатитом (ХПГ) – 42,5 %. Относительно высокая частота встречаемости характерна для антигена HLA-В18 у больных хроническим активным гепатитом (ХАГ) – 30%.
Сегодня предлагаю обсудить роль HLA-B27 в развитии спондилоартритов. Довольно часто вы, уважаемые читатели, спрашиваете об этом анализе 🙂 Спрашиваете — отвечаем…
Было отмечено, что среди индейцев HLA-B27 антиген встречается у 50% в популяции, а всего лишь у 2-5%. В Японии антиген HLA-B27 встречается только у 1% популяции, а анкилозирующий спондилит диагностируется в некоторых районах аж у 25% населения. Почему же так происходит?
В целом распространенность анкилозирующего спондилоартрита в общей популяции составляет 1-2%, но возрастает в 10 раз у родственников больных, являющихся носителями антигена HLA-B27.
Существует мнение о прямом участии HLA-B27 в развитии . Сейчас известно более 9-ти субтипов этого антигена. Например, у населения Чукотки превалирует 5-й субтип HLA-B27, среди них преобладают анкилозирующий спондилоартрит, ; среди негров ЮАР в основном встречается 3-й субтип антигена HLA-B27, а случаи выявления анкилозирующего спондилоартрита довольно редки.
Был проведен эксперимент на трансгенных мышах, которым был перенесен HLA-B27 человека. В ходе эксперимента было отмечено, что следующие клинические проявления преобладали у самцов: воспаление кишечника, синовит задних лапок, спондилит, орхит, увеит, изменение кишечной микрофлоры. Однако при содержании в стерильных условиях у этих животных НЕ развивался спондилоартрит. Следовательно, кроме генетических факторов, определённое значение имеют и факторы внешней среды.
Кроме того, есть несомненные доказательства наличия инфекционных аспектов при спондилоартритах, например, обнаружение антигенов инфекционных агентов в суставной жидкости. Основные гипотезы возникновения спондилоартитов следующие:
- «Гипотеза перекрестной толерантности или молекулярной мимикрии». Существует сходство между микробным антигеном (клебсиелла) и HLA-B27 антигеном, а поэтому в организме развивается иммунный ответ как на инфекцию, так и на органы и ткани самого организма – аутоагрессия.
- Компоненты микроба клебсиеллы могут встраиваться в HLA-B27 антиген, извращая иммунный ответ и вызывая аутоагрессию.
- «Теория одного гена». В норме антигены гистосовместимости (HLA) I класса взаимодействуя с белками микроорганизма представляют (презентуют) его Т-лимфоцитам, ответственным за формирование иммунного ответа на инфекцию. При изменении этих взаимоотношений и возникает болезнь.
Кроме того, также отмечена связь спондилоартритов с другими антигенами HLA системы: В13, В36, DR3, CW3.
Как сдать анализ? Специальной подготовки к сдаче анализа не требуется. HLA-B27 — это качественный анализ, результат представляют в форме «обнаружен» (+) или «не обнаружен» (-) (то есть не в цифрах). Выявление HLA-B27 при наличии клинических проявлений значительно увеличивает вероятность наличия спондилоартрита у пациента. Отсутствие HLA-B27 антигена значительно снижает вероятность этого диагноза. Однако в любом случае результат должен интерпретировать врач.
         51220
Дата публикации: Февраль 5, 2013
HLA-B27 является анализом крови, при котором можно обнаружить белок, который обнаруживается на поверхности белых кровяных клеток. Этот белок называется человеческим лейкоцитарным антигеном B27 (HLA-B27). Лейкоцитные человеческие антигены (HLAs) являются белками, которые помогают иммунной системе организма определять разницу между своим клеткам и инородными, вредными веществами. Ваш врач может назначить этот тест, если у вас боли в суставах, скованность, или опухоль. HLA B27 тип связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как анкилозирующий спондилит и синдром Рейтера. Испытание может быть сделано вместе с другими тестами, в том числе:
- С-реактивный белок
- Скорость оседания эритроцитов
- Ревматоидный фактор
- Рентген
HLA антигенное тестирование также используется в соответствии с донорской тканью у человека. Например, это может быть сделано, когда человек нуждается в пересадке почки или в пересадке костного мозга.
Нормальный (отрицательный) результат означает, что HLA-B27 отсутствует.
Что а номальные результаты означают,
Положительный тест означает, что HLA-B27 присутствует. Он предпологает больший, чем в среднем риск развития определенных аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные расстройства являются состоянием, которое возникает, когда иммунная система ошибочно атакует и разрушает здоровые ткани организма. Аномальный результат может быть вызван:
- Анкилозирующим спондилоартритом
- Артритом, связанным с болезнью Крона
- Реактивным артритом
- Сакроилеитом (воспаление крестцово-подвздошного сочленения)
- Увеитом
Если есть симптомы или признаки аутоиммунных заболеваний, положительный HLA-B27 тест может подтвердить диагноз. Тем не менее, HLA-B27, как правило, находятся в небольшом количестве у кавказцев и не всегда значит, что у них может быть заболевание.
6.2. HLA-зависимые заболевания
Многофункциональность генов большого комплекса гистосовместимости человека выразилась в их способности определять предраспоженность индивида к поражению определенным заболеванием.
Основная масса работ выполнена по обнаружению коррелятивных связей между антигенами локусов HLA-A,B и болезнями, где получены четкие, многократно подтвержденные позитивные ассоциации, некоторые из которых не имеют популяционной рестрикции.
6.2.1. Ассоциация между сублокусами HLA-A,B и болезнями
Для характеристики ассоциаций выделены группы заболеваний, поражаемость которыми зависит от HLA-фенотипа. Основные данные были суммированы к симпозиуму "HLA и болезни" [Ryder L., Svejgaard А., 1976; Dausset J. (edit), 1976], который подтвердил целесообразность выделения групп HLA-зависимых болезней человека.
Ревматоидные заболевания. Самая сильная ассоциация из всех ныне известных была найдена между анкилозирующим спондилитом (синдром Бехтерева) и антигеном HLA-B27. Открытая впервые в 1973 г. [Brewerton D. et al., 1973], она была подтверждена не менее чем с 95% вероятностью по всем диагностическим критериям, которые были использованы [Kissmeyer-Nielsen F., 1977].
К 1976 г. в Европе, Америке и Азии (Япония) были обследованы более 800 человек, больных анкилозирующим спондилитом, (AS) и контрольная группа здоровых людей, состоявшая более чем из.. 6300 человек. У больных обнаружено от 81 до 97% носителей HLA-В27, тогда как у здоровых только 4 – 12%.
У здоровых японцев антиген В27 не выявляется [Sonozaki М. et al., 1975], в то время как у 66,7% больных AS HLA-B27 обнаружен. Показатель относительного риска для этой патологии колоссально высок (приближается к 100).
Проведено обследование в Европе и Америке и 320 пациентов с синдромом Рейтера (контрольная группа составляла более 5500 человек). Антиген B27 обнаружен у 65 – 95% пациентов и только у 4 – 14% здоровых лиц. Относительный риск для этой болезни приближается к 40.
Повышенное содержание В27 характерно также для других: форм ревматоидных заболеваний (Salmonella-apтрит; Yersenia-артрит). Таким образом, носительство гена HLA-B27 является серьезным сигналом опасности, предрасполагающей к ревматоидным заболеваниям; по-видимому, детерминируемый им антиген непосредственно включен (см. 6.2.2) в этиологию и патогенез анкилозирующего спондилита и синдрома Рейтера.
Нервные заболевания. Было найдено достоверное повышение частоты связанных между собой антигенов А1-В8 при myastenia gravis. Проведено обследование 260 больных (контрольная группа 1880 здоровых лиц); при этом показатель относительного риска для европейцев и европеоидов колебался от 3 до 6.
Дерматоидные заболевания. Обнаружена положительная корреляционная зависимость между антигенами В13, В37 и В17 (сублокус HLA-B) и различными формами псориаза (psorias vulgaris, psorias non-specificata) с высоким показателем относительного риска (от 6 до 12). Найдена положительная связь антигенов В8 с дерматитами герпесного происхождения; показатель относительной риска при этом составляет от 5 до 25.
Эндокринные заболевания. При ювенильном диабете (инсулин-зависимом) повышена частота антигенов В8, В18, В15. При тиреотоксикозах и болезни Аддисона также завышено содержание В8. Эти исследования были выполнены на значительно меньшем материале, чем предыдущие, и поэтому создалось впечатление, что предрасположенность к эндокринным заболеваниям связана не столько с наличием В8, сколько с существованием антигенный детерминант, близко с ним связанных.
Желудочно-кишечные болезни. Наибольшему изучению подверглась целиакия (детская и юношеская формы); контингент обследованных больных составлял около 400 человек (контрольная группа около 3000). Обнаружена четкая положительная ассоциация данного заболевания с антигеном В8 со средним показателем относительного риска около 9.
Иммунопатии. При нескольких формах иммунопатологии, например при синдроме Sjogren, отмечена их связь с В8 при относительном риске до 3.
Канцерогенные заболевания. Обобщение результатов исследований в Регистрационном центре, произведенное в 1976 г. (1500 I пациентов с болезнью Ходжкина, 5000 контрольная группа; 500 пациентов с острой лимфобластической анемией, 3000 контрольная I группа), показало, что имеется преобладание определенных антигенов HLA (Al, А9, А10, В5, В8, Bwl8 при 1-й болезни и А2, В8, В12 при 2-й), однако оно статистически мало значимо: средний f комбинированный риск не превышает 1,5.
Имеется некоторое превышение антигенов А10 и В18 при карциноме молочной железы; в то же время не получено значимых отклонений в распределении HLA-антигенов у больных миеломой, лимфомой Burkitt’a, злокачественной меланомой.
Работа в этой области затруднена как множественностью форм "злокачественных новообразований, что относится к диффузным и солидным опухолям, так и возможностью модификации трансплантационных антигенов на клеточной мембране в ходе развития опухолевого процесса.
В табл. 54 суммированы наиболее достоверные и многократно подтвержденные ассоциации между антигенами сублокусов HLA-А,В и болезнями.
| Болезнь | Антиген | Относительный риск (R) |
| Анкилозирующий спондилит | B27 | 88 – 90 |
| Синдром Рейтера | B27 | 36 |
| Артриты, связанные с: Salmonella-инфекцией | B27 | 18 |
| Yersenia-инфекцией | B27 | 18 – 24 |
| Аддисонова болезнь | B8 | 4 |
| Гемохроматозы | B14, A3 | 9,8 – 10 |
| Рассеянный склероз | A3, B7 | 2,2 |
| Ювенильный сахарный диабет | B8, B15 | 2,2 |
| Хронический гепатит | B8/B8 | 13 |
| Болезнь Грейва | B8 | 3 |
| Miastenia gravis | B8 | 4 |
| Псориаз | B13, B17 | 5,5 |
| Дерматиты герпесного происхождения | B8 | 14 |
Для некоторых заболеваний, поименованных в табл. 54, имеется географическая и популяционная обусловленность, связанная с особенностями неравновесного сцепления на разных контингентах. Так, показано, что инсулинзависимый сахарный диабет в западно-европейских популяциях сочетается со специфическими аллелями HLA-B8 и В15, тогда как в США – с HLA-B8 (Rubinstein R. et al., 1977; Barbosa В. et al., 1978; Platz P. et al., 1978; Rotter R., Riman K. 1978].
Нами было предпринято [Балаболкин М. И. и др., 1980] изучение сахарного диабета для выяснения особенностей ассоциативных связей в восточно-европейской популяции и анализе ассоциация при различных формах заболевания.
В обследовании находился 91 больной сахарным диабетом, из которых 45 пациентов имели инсулинзависимую форму, а 46 – инсулиннезависимую. Отклонения от нормального распределения HLA-антигенов представлены в табл. 55.
Анализируя полученные результаты, следует отметить большую фенотипическую частоту антигена В8 у пациентов обеих групп. Завышенная частота антигена А1 у больных связана, по- видимому, с высоким неравновесным сцеплением между антигенами В8 и А1. существующим у европейцев и европеоидов. Однако частота антигена В8, а соответственно и показатель относительного риска в группе больных инсулинзависимым сахарным диабетом оказались значительно выше, чем у пациентов
| а. Инсулиннезависимая форма | |||
| Антиген | Больные, n = 46 | Контроль, n = 200 | Относительный риск |
| А1 | 34,3 | 19,0 | 2,2 |
| В8 | 20,0 | 13,0 | 1,7 |
| Bw35 | 28,0 | 16,0 | 2,1 |
| б. Инсулинезависимая форма | |||
| Антиген | Больные, n = 45 | Контроль, n = 200 | Относительный риск |
| А1 | 40,9 | 19,0 | 3,0 |
| А10 | 31,0 | 11,5 | 3,4 |
| В8 | 40,0 | 13,0 | 4,5 |
| В15 | 7,0 | 9,0 | |
| В7 | 13,6 | 24,5 | 0,49 |
с инсулиннезависиой формой заболевания. Для обеих групп характерна заниженная астота антигена В7. Следовательно, наличие В8 (возможно гаплотипа А1-В8) является генетическим моментом, предрасполагающим к развитию сахарного диабета, как определенной нозологической формы. Носительство В7, наоборот, является протекторным моментом в развитии данного заболевания (см. 6.3.1). Положительные и отрицательные ассоциации, касающиеся антигенов А1,В8, В7, характерны для всех изученных групп населения, поражаемых сахарным диабетом [Dausset J. (edit), 1976].
В то же время имеющиеся различия по антигенным HLA-accoциациям между двумя изученными формами сахарного диабета указывают на определенную генетическую гетерогенность в его возникновении.
В нашем исследовании не удалось получить позитивной ассоциации между инсулиизависимой формой и антигеном В15, напротив, фенотипическая частота В15 была практически равноценна нормальному распределению при обеих изученных формах сахарного диабета. По-видимому, этот факт также следует отнести к популяционным особенностям "нашего" сахарного диабета.
Мы провели изучение двух заболеваний, не зарегистрированных в Копенгагенском центре ВОЗ как HLA-зависимые и имеющих четкую клиническую тропность, связанную с поражением почек хронической почечной недостаточности (представленной гломеруло- и пиелонефритом) и амилоидоза, при котором поражение почки является ведущим синдромом.
Ранее было показано, что при хронической почечной недостаточности повышена частота антигена HLA-2, наиболее распространенного у европейцев и европеоидов (Mickey М. et al.), но на московском материале эти данные не были подтверждены: превышение частоты А2 было незначительным (табл. 56). В то же время выявилась положительная корреляция с антигенами А1, А10, В5 и В8.
| Антиген | Число пациентов носителей антигена n = 65 | Число здоровых носителей антигена n = 65 | Относительный риск | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| А1 | 20 | 31 | 10 | 15 | 2,46 |
| А10 | 20 | 31 | 6 | 10 | 4,04 |
| В8 | 15 | 23 | 8 | 12 | 2,14 |
| В5 | 23 | 35 | 12 | 18 | 2,68 |
| А2 | 38 | 58 | 31 | 47 | 1,46 |
Амилоидоз, заболевание с нередким летальным исходом, представляет собой совокупность нескольких форм с неясной этиологией и патогенезом [Мухин Н. А. и др., 1979].
Нами обследовано [Мухин Н. А. с соавт., 1980] 52 больных амилоидозом, у которых диагноз был подтвержден биопсией почкиг печени, слизистой прямой кишки и десен: у 11 больных был первичный амилоидоз, у 11 – наследственный, у 30 – вторичный. Среди причин вторичного амилоидоза были следующие: хронические нагноения, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, туберкулез. Синдром поражения почек был отмечен у всех больных..
Корреляционный анализ проводили сравнительно в двух группах (табл. 57): группе наследственного амилоидоза, генетическая обусловленность которого казалась весьма логичной, и подобно ему первичного амилоидоза, и группе вторичного амилоидоза, возможность генетической предрасположенности при котором была проблематичной.
Для больных обеих групп выявлена завышенная частота антигена HLA-B5. Это позволяет рассматривать носительство данной детерминанты как маркер, предрасполагающий к развитию
| а. Ассоциации HLA-антигенов при наследственном и первичном амилоидозе | |||
| Антиген | Больные (n = 22, в скобках %) | Контроль (n = 200, в скобках %) | Относительный риск (R) |
| А9 | 10 (45,5) | 38 (19) | 3,6 |
| В5 | 8 (36,4) | 32 (16) | 3,0 |
| В17 | 4 (18,2) | 19 (9,5) | 2,1 |
| Bw2l | 3 (13,6) | 8 (4,0) | 3,8 |
| A3 | 5 (22,7) | 61 (30,5) | 0,67 |
| б. Ассоциации HLA-антигенов при вторичном амилоидозе | |||
| Антиген | Больные (n = 30, в скобках %) | Контроль (n = 800, в скобках %) | Относительный риск (R) |
| А1 | 10 (33,3) | 38 (19) | 2,1 |
| В5 | 7 (23,3) | 32 (16) | 1,6 |
| В27 | 8 (26,7) | 22 (11) | 2,9 |
| A3 | 5 (16,7) | 61 (30,5) | 0,41 |
амилоидоза наследственной, первичной или вторичной формы. В обеих: группах оказалась заниженной частота антигена HLA-A3, поэтому в определенном смысле A3 можно расценивать как ген-протектор (см. 6.3.1). Таким образом показана определенная общая генетическая обусловленность в развитии различных форм заболевания. Для вторичного амилоидоза количество ассоциированных антигенов меньше и показатели относительного риска по ним сравнительно невелики (А1 – 2,1, В27 – 2,9), что, очевидно, объясняется значительной полиморфностью заболеваний, составляющих группу вторичного амилоидоза. Иллюстрацией такого положения служит ассоциация по антигену HLA-B27, характерная для ревматоидных заболеваний, входящих в эту группу амилоидоза.
6.2.2. Гипотезы о включении продуктов HLA-комплекса в патогенез заболеваний
Поток информации о "заинтересованности" первых двух сублокусов HLA в патогенезе заболеваний и особенно поражающе высокая ассоциация между В27 и группой ревматоидных болезней привели к рождению ряда гипотез, которые основаны на предположении о непосредственном включении HLA-антигенов в патогенез заболеваний и, как правило, предполагают наличие инфекционного агента, инициатора заболевания.
Рецепторная гипотеза рассматривает антигенную HLA-детерминанту как рецептор, к которому прикрепляется активная часть вируса вследствие их комплементарности друг другу, что облегчает проникновение вируса в клетку и инициирует болезненный процесс. Однако этой гипотезе противоречит факт практически 100% поражаемости населения некоторыми вирусами вне зависимости от HLA-фенотипа.
Гипотеза молекулярной мимикрии находит большее фактическое подтверждение. Она основана на структурном сходстве HLA-детерминант и антигенов некоторых патогенных организмов, вследствие чего организм, будучи иммунологичееки толерантным к "своим" HLA-антигенам, оказывается толерантным и к соответствующему микробу или вирусу.
Гипотеза модификации HLA-антигенов основана па экспериментах R. Zinkernagel (1974), описанных выше (см. 4.3.3). Открытая им способность вируса модифицировать клетку была подтверждена в модельных опытах и с другими вирусами [Blanden С. et al., 1975; Koszinowsky К. et al., 1975].
В этом случае клетка может быть разрушена или в соответствии с феноменом двойной рестрикции, или по механизмам выработки аутоиммунитета на модифицированный антиген тканевой совместимости.
Как видно из разобранных выше гипотез, пытающихся непосредственно включить HLA-антигены в патогенез заболевания, они не могут объяснить всех ассоциаций HLA с болезнями; их настроение покоится на слишком широких "допусках".
Поэтому все больший удельный вес приобретает гипотеза о роли генов иммунного ответа (см. 6.3), появившаяся после открытия ассоциаций HLA-D и DR-локусов с болезнями, к описанию которых мы переходим.
6.2.3. Позитивные ассоциации между сублокусами HLA-D,DR и болезнями
Установление коррелятивных связей между регионом HLA-D,DR и болезнями было предметом изучения и обсуждения на 7-м (1977) и 8-м (1980) рабочих совещаниях.
Общее заключение 8-го Уоркшопа о том, что большинство болезней, ранее ассоциированных с HLA-А,В-антигенами, имеют более сильные ассоциации с DR-антигенами, а значит, в значительной степени с DW-антигенами.
Как показали A. Cudworth и Н. Festenstein (1978), ассоциация инсулинзависимого диабета с антигенами Dw3 и Dw4 сильнее, чем с антигенами сублокусов HLA-B; 58% больных исследованной выборки являлись носителями Dw3 (R = 6,4), а 42% – Dw4 (R = 3,7.
Было установлено [Sachs J., Brewerton D., 1978], что около 60 % больных ревматоидным артритом являются носителями Dw4/DR4, находящихся между собой в высоком неравновесном сцеплении; эта ассоциация выше, чем ранее отмеченная с антигеном В15.
Ассоциация рассеянного склероза с Dw2 оказалась более значимой, чем ранее установленная ассоциация с антигеном В7: в обследованной выборке 70% пациентов являлись носителями Dw2 и только 40% – В7 [Dick H., 1978].
На 8-м Уоркшопе удалось сравнить данные разных лабораторий по взаимосвязи локуса HLA-DR с болезнями (табл. 58) и выявить наиболее заинтересованную группу антигенов.
| Болезнь | DR-ассоциации | Популяционные особенности |
| Инсулинзависимый сахарный диабет* | DR4, DR3, DR4, DR8 | 90% кавказоидов; негроиды, японцы |
| Miastenia gravis** | DR3 | |
| Целиакия | DR3, DR7 | |
| Рассеянный склероз | DR2 | |
| Псориаз | DR7 | |
| Ревматоидные артриты | DR4 | 60% кавказоидов |
* ( Объединенное сообщение A. Svejgaard (1980).)
** ( Объединенное сообщение R, Dawkins (1980).)
Было показано, что ряд заболеваний, которые включают аутоиммунный компонент (miastenia gravis, болезнь Грейва, ювенильный диабет, красная волчанка), связаны с аллелями DR2-DR3-DR4 [Bodmer W., 1980], Выдвинуто представление, что эти детерминанты представляют собой мишени для цитотоксических ауто- антител.
Загрузка ...