Ген гистосовместимости hla b27

Наиболее изученным антигеном главного комплекса гистосовместимости человека, ответственным за множество аутоиммунных реакций, является антиген HLA-B27. Что это такое, с какими патологиями связан данный ген, зачем применяют генетическое типирование на наличие этого антигена, расскажем в данной статье.

МНС и HLA

Гистологическая совместимость – это взаимозаменяемость тканей и клеток разных людей, которая важна, прежде всего, при операциях пересадки органов и тканей. До 1950-х при трансплантациях медики ориентировались на систему совместимости донора и пациента (реципиента, получателя) по антигенам крови (АВО и Rh). Этот метод давал хорошие результаты при переливании крови, но все же был недостаточно эффективен при трансплантации тканей и органов.

Так как отторжение чужеродных тканей осуществляется при помощи иммунной системы, учеными изучалось генетическое сходство между людьми. Эта система получила название главный комплекс гистосовместимости (англ. Major Histocompatibility Complex, МНС), который связан с лейкоцитами – форменными элементами крови, которые осуществляют иммунную защиту организма. У людей этот комплекс закодирован генами, расположенными в 6-й паре хромосом, и исторически называется человеческим лейкоцитарным антигеном (англ. Human Leucocyte Antigen, HLA).

Напомним, что антиген – это биологически активные вещества белковой природы, которые стимулируют образование антител клетками иммунной системы. Выявление генов гистосовместимости особенно важно при трансплантации и проводится при помощи типирования.

Уникальный код

Система лейкоцитарных антигенов индивидуальна у каждого человека и представляет собой различные типы белковых молекул, которые находятся на поверхности клеток.

МНС человека представлена двумя классами:

• К первому классу относят молекулы HLA типа А, В и С. Они находятся на поверхности абсолютно всех клеток организма. Для HLA-А известно порядка 60 вариантов гена, для HLA-В – 136, для HLA-С – 38.
• Ко второму классу относят молекулы HLA типа DQ, DP и DR. Эти белки находятся на поверхности лимфоцитов и макрофагов иммунной системы. Для трансплантации наиболее важным является совместимость по антигенам HLA-DR.

Немного общих знаний

Система молекулярных антигенов HLA – это (что В27 – лишь один из большого числа, нам уже понятно) информация о белковых молекулах, которые расположены на мембранах клеток и выполняют функции распознавания своих или чужих антигенов и координируют работу иммунитета. Вся система этих генов расположена в коротком плече 6-й хромосомы и имеет множество аллелей (вариантов).

Чем выше степень сходства людей по системе HLA, тем выше вероятность успеха при трансплантации тканей и ниже вероятность их отторжения иммунной системой пациента.

Но для организма человека система HLA заключается в том, что предназначена для обеспечения передачи антигенов для распознавания их клетками иммунной системы (в основном Т-лимфоцитами) и поддержания общего иммунного статуса организма.

Типирование антигенов гистосовместимости

Определение индивидуального HLA-набора называется типированием. Это не массовый анализ и проводится только в следующих случаях:

• При оценке рисков развития некоторых генетически предрасположенных заболеваний.
• При выяснении причин бесплодия и невынашивания беременности.
• При определении иммунологической совместимости донора и реципиента.

При типировании используется 2 способа определения HLA-варианта:

• Серологический (лат. serum – "сыворотка") метод – поиск белков-антигенов на поверхности лейкоцитов.
• Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) – при помощи молекулярно-генетического исследования проводится сравнение HLA-варианта пациента и контрольного варианта на наличие тех или иных генов гистосовместимости.

И в первом и во втором случае для проведения анализа необходима кровь пациента. В современной диагностике анализ крови HLA-B27 является самым распространенным. И вот почему.

Ген гистосовместимости № В27

Сегодня существует гипотеза, что HLA B27 – это антиген, который делает суставные ткани людей-носителей схожими с некоторыми антигенами инфекционных возбудителей, а именно с клебсиеллой пневмонии, сальмонеллой, иерсинией, шигеллой, хламидией.

В случае бактериальной инфекции иммунная система человека начинает продуцировать антитела к антигенам возбудителя. Но у носителей HLA-B27 после уничтожения возбудителя антитела начинают атаку на собственные суставы, что приводит к развитию патологий (артритов).

Связанные патологии

Данный антиген встречается лишь у 8 % представителей европеоидной расы (у представителей кавказских национальностей встречается чаще). И все же, что HLA-B27 – это обязательное развитие аутоиммунного ответа у носителя, не совсем верно. Но этот антиген в значительной мере увеличивает вероятность развития следующих патологических состояний:

• Анкилозирующий спондилоартрит, или болезнь Бехтерова. Антиген обнаруживается у 95 % пациентов. Это аутоиммунное заболевание с наследственной предрасположенностью характеризуется множественным воспалением в суставах.
• Синдром Рейтера – вторичный артрит с воспалением мочевыводящего канала и слизистых оболочек глаза. Наличие антигена выявляют у 85 % пациентов.
• Вторичные артриты после мочеполовых и кишечных инфекций. Антиген встречается у 36-100 % пациентов, страдающих этой аутоиммунно-аллергической патологией.
• Артрит при псориазе развивается у 54 % пациентов.
• Артрит, связанный с поражениями кишечника, сопровождает до 50 % пациентов. Это воспаления суставов, связанные с болезнью Крона, симптомы и лечение у взрослых этой патологии хоть и считаются редкими, но требуют более детального описания.

Результаты диагностики

Если HLA-B27 при типировании не обнаружен, то вышеперечисленные патологии маловероятны. Хотя и полностью исключать их нельзя.

Если HLA-B27 обнаружен, то человек должен обращать особое внимание на бактериальные кишечные инфекции, инфекции половых путей. К ним необходимо относиться с осторожностью и вовремя лечить.

При этом важно помнить, что наличие HLA-B27 в генотипе индивидуума лишь дает основания предположить предрасположенность к развитию патологий суставов. А вот при наличии симптоматики аутоиммунных заболеваний такое типирование может подтвердить диагноз.

Болезнь Крона

У взрослых симптомы и лечение данного заболевания во многом схожи с обычными кишечными инфекциями. Именно поэтому так часто к ним относятся поверхностно.

Язвенный колит и болезнь Крона чаще встречаются в развитых странах. Многочисленные исследования доказывают связь между носительством HLA-B27 и развитием этих кишечных патологий, которые довольно часто путают в связи со сложностью диагностики болезни Крона. Тем не менее эта менее аутоиммунная патология, когда клетки иммунитета атакуют слизистые кишечного тракта, встречается в 300 случаях на 100 тысяч населения.

Это воспалительное заболевание кишечника затрагивает все отделы пищеварительного тракта. Чаще болеют люди обоих полов, первые симптомы колита появляются в возрасте от 20 до 40 лет. Причины этого аутоиммунного заболевания точно не установлены, но прослеживается корреляция с наследственной предрасположенностью.

Симптоматика обычна для кишечных патологий. Но впоследствии к ней добавляются внекишечные симптомы: боли в суставах, снижение зрения, высыпания и язвенные образования на слизистых.

Пройти типирование на антигены HLA-B27, что это читателю уже понятно, рекомендуется тем пациентам, у которых колит приобретает затяжной и хронический характер.

Выявление генетической предрасположенности к спондилоартритам, в ходе которого с помощью полимеразной цепной реакции определяется аллель HLA-B27.

Выявление аллеля 27 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека, HLA-B 27 антиген.

Ankylosing spondylitis Histocompatibility Antigen, Ankylosing spondylitis Human Leukocyte Antigen.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Спондилоартриты – это группа воспалительных заболеваний осевого скелета, имеющих выраженную генетическую направленность. К ним относится анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), реактивный артрит (синдром Рейтера), псориатическая артропатия и некоторые другие заболевания. Большинство пациентов со спондилоартритами являются носителями определенного аллеля локуса B главного комплекса гистосовместимости человека – HLA-B27. Для скрининга, диагностики, а также прогноза спондилоартритов проводят генетическое исследование (типирование), позволяющее выявить наличие или отсутствие аллеля HLA-B27.

Около 8 % людей являются носителями HLA-B27-аллеля (HLA-B27-позитивны, в литературе также можно встретить выражение "носители HLA-B27-антигена"). Распространенность анкилозирующего спондилоартрита у HLA-B27-позитивных людей составляет 1,3 %. Он встречается у 15-20 % HLA-B27-позитивных пациентов, имеющих кровного родственника с анкилозирующим спондилоартритом, что соответствует 16-кратному увеличению риска этого заболевания при наличии отягощенного анамнеза. Положительный результат типирования HLA-B27 увеличивает риск развития какого-либо заболевания из группы спондилоартритов в 20 раз. Поэтому типирование HLA-B27 может быть использовано для оценки риска развития спондилоартрита.

При дифференциальной диагностике суставного синдрома наличие HLA-B27 является характерным признаком спондилоартритов: этот аллель присутствует у 90-95 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, у 60-90 % – с реактивным артритом, у 50 % – с псориатической артропатией и 80-90 % – с ювенильным анкилозирующим спондилоартритом. Наличие HLA-B27 у пациентов с другими заболеваниями с поражением суставов (подагра, ревматоидный артрит, септический артрит) не превышает 7-8 %. Типирование HLA-B27 оказывается особенно полезным, когда диагноз заболевания не удается сформулировать на основании основных диагностических критериев.

Типирование HLA-B27 имеет наибольшее значение при диагностике раннего анкилозирующего спондилоартрита. В большинстве случаев между появлением первых признаков заболевания и постановкой окончательного диагноза проходит 5-10 лет. Это связано с тем, что основным диагностическим критерием являются рентгенологические признаки сакроилеита, который развивается лишь после нескольких лет воспалительного процесса в крестцово-подвздошных суставах. Пациенты с жалобами на боль в спине без радиологических признаков сакроилеита фактически в поле зрения ревматолога не попадают. Обнаружение HLA-B27 в такой ситуации может оказаться достаточным основанием для направления к специалисту узкого профиля. Типирование показано при обследовании пациента с жалобами на боль воспалительного характера в спине при отсутствии радиологических признаков сакроилеита или при обследовании пациента с асимметричным олигоартритом.

Наличие HLA-B27 связано с повышенным риском внесуставных проявлений анкилозирующего спондилоартрита. Наибольшее значение имеют ассоциации HLA-B27-аллеля и острого переднего увеита, недостаточности аортального клапана, острого лейкоза, IgA-нефропатии и псориаза. HLA-B27-позитивные пациенты более подвержены риску туберкулеза и малярии. С другой стороны, присутствие HLA-B27 играет и определенную "защитную" роль: некоторые вирусные инфекции (грипп, герпес-вирусная инфекция 2-го типа, инфекционный мононуклеоз, гепатит С и ВИЧ) протекают в более легкой форме у носителей HLA-B27.

Следует отметить, что существуют и другие, как наследственные, так и приобретенные, факторы риска развития спондилоартритов. Отсутствие HLA-B27 не противоречит диагнозу "анкилозирующий спондилоартрит", в таком случае он классифицируется как HLA-B27-негативный и развивается в более позднем возрасте, чем HLA-B27-позитивный спондилоартрит.

Кроме того, типирование HLA-B27 проводят при составлении прогноза осложнений ревматоидного артрита. Наличие HLA-B27 связано с трехкратным увеличением риска атланто-аксиального подвывиха.

Для чего используется исследование?

• Для дифференциальной диагностики суставного синдрома (серонегативных спондилоартритов, ревматоидного и септического артрита, подагры и других).
• Для скрининга, диагностики и прогноза анкилозирующего спондилоартрита.
• Для оценки риска развития атланто-аксиального подвывиха при ревматоидном артрите.

Когда назначается исследование?

• При суставном синдроме: асимметричном олигоартрите, особенно в сочетании с болью в поясничной области спины воспалительного характера (утренняя скованность более 1 часа, улучшение при физической нагрузке, ухудшение в ночное время суток) и признаками энтезита.
• При отягощенном наследственном анамнезе по анкилозирующему спондилоартриту.
• При ревматоидном артрите.

Что означают результаты?

Референсные значения: отрицательно.

• встречается у 90-95 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом и ювенильным анкилозирующим спондилоартритом,
• у 60-90 % пациентов с реактивным артритом,
• у 50 % с псориатической артропатией,
• у 7-8 % людей европейской популяции.

• наблюдается у 92-93 % людей европейской популяции,
• у 10 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (HLA-B27-негативный спондилоартрит).



• Наличие HLA-B27 увеличивает риск развития какого-либо заболевания из группы спондилоартритов в 20 раз.
• Отсутствие HLA-B27 не противоречит диагнозу "анкилозирующий спондилоартрит".

Кто назначает исследование?

Ревматолог, хирург, врач общей практики, мануальный терапевт.

Литература

1. Sieper J. How to screen for axial spondyloarthritis in primary care? Curr Opin Rheumatol. 2012 Jul;24(4):359-62. Review.
2. McHugh K, Bowness P. The link between HLA-B27 and SpA–new ideas on an old problem. Rheumatology (Oxford). 2012 Sep;51(9):1529-39.
3. Sheehan NJ. HLA-B27: what’s new? Rheumatology (Oxford). 2010 Apr;49(4):621-31. Epub 2010 Jan 18.
4. Sheehan NJ. The ramifications of HLA-B27. J R Soc Med. 2004 Jan;97(1):10-4.
5. Chernecky C. C. Laboratory Tests and Diagnostic Procedures / С.С. Chernecky, В.J. Berger; 5th ed. – Saunder Elsevier, 2008.

Типирование на HLA-B27 является, пожалуй, самым известным из всех. Этот антиген относится к MHC-I (молекулам главного комплекса гистосовместимости 1-го класса), то есть находится на поверхности всех клеток.

Согласно одной из теорий, молекула HLA–B27 хранит на себе и передает T-лифоцитам микробные пептиды (белковые микрочастицы), вызывающие артрит (воспаление суставов), что приводит к аутоиммунному ответу.

Молекула В27 способна участвовать в аутоиммунном процессе, направленном против собственных тканей организма, богатых коллагеном или протеогликанами (соединение белков с углеводами). Аутоиммунный процесс запускается бактериальной инфекцией. Наиболее частые бактериальные возбудители таковы:

бактерии кишечной группы: сальмонелла, иерсиния, шигелла,

хламидия (Chlamidia trachomatis).

У здоровых европейцев антиген HLA-B27 встречается всего в 8% случаев. Однако его наличие резко увеличивает (до 20-30%) шансы заболетьассиметричным олигоартритом (воспаление нескольких суставов) и (или) получить поражение крестцово-подвзошного сочленения (воспаление соединения между крестцом и тазовыми костями).

Установлено, что HLA-B27 встречается:

у больных анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева) в 90-95% случаев (это воспаление межпозвонковых суставов с последующим сращением позвонков),

при реактивных (вторичных) артритах в 36-100% (аутоиммунно-аллергическое воспаление суставов после некоторых мочеполовых и кишечных инфекций),

при болезни (синдроме) Рейтера в 70-85% (является разновидностью реактивного артрита и проявляется триадой, состоящей из артрита + воспаления мочевыводящего канала + воспаления слизистой оболочки глаз),

при псориатическом артрите в 54% (артрит при псориазе),

при энтеропатических артритах в 50% (артриты, связанные с поражением кишечника).

Если антиген HLA-B27 не обнаружен, болезнь Бехтерева и синдром Рейтера маловероятны, но в сложных случаях полностью исключить их все равно нельзя.

Если же у вас присутствует HLA-B27, советую вовремя лечить бактериальные кишечные инфекции и избегать половых инфекций (особенно хламидиоза), иначе с высокой вероятностью придется стать пациентом ревматолога и лечить воспаление суставов.

Hla-типирование для оценки риска сахарного диабета

Определенные разновидности HLA-антигенов чаще остальных встречаются у больных сахарным диабетом, а другие HLA-антигены — реже. Ученые пришли к выводу, что некоторые аллели (варианты одного гена) могут обладать провоцирующим или защитным действием при сахарном диабете. Например, наличие B8 или B15 в генотипе по отдельности увеличивает риск диабета в 2-3 раза, а совместно — в 10 раз. Присутствие определенных разновидностей генов может увеличивать риск заболевания сахарным диабетом 1 типа с 0,4% до 6-8%.

Счастливые носители B7 болеют диабетом в 14,5 раз реже тех людей, у которых B7 отсутствует. «Защитные» аллели в генотипе также способствуют более мягкому течению болезни в случае, если диабет все-таки разовьется (например, DQB*0602 у 6% больных СД 1 типа).

Экспрессия гена — это процесс использования генетической информации, при котором информация из ДНК превращается в РНК или белок.

HLA-типирование позволяет установить риск развития сахарного диабета 1 типа. Наиболее информативны антигены HLA II класса: DR3/DR4 и DQ. У 50% больных СД I типа обнаружены HLA-антигены DR4, DQB*0302 и/или DR3, DQB*0201. При этом риск развития болезни возрастает многократно.