Обсудив компоненты нормального гемостаза, теперь рассмотрим первичные нарушения, ведущие к формированию тромба и называемые триадой Вирхова:
(1) повреждение эндотелия;
(2) нарушения кровотока (турбулентность тока крови и стаз);
(3) гиперкоагуляцию крови.
а) Повреждение эндотелия. Повреждение эндотелия особенно важно при формировании тромба в сердце или артериальном русле, где скорость кровотока высока и может препятствовать коагуляции, мешая адгезии тромбоцитов и вымывая факторы коагуляции.
Таким образом, формирование тромба внутри камер сердца (например, после повреждения эндокарда при инфаркте миокарда), на изъязвленных бляшках в артериях при атеросклерозе или на участках травмы либо воспаления (васкулита) в большей степени является следствием повреждения эндотелия.
Физическая утрата эндотелия приводит к оголению субэндотелиального внеклеточного матрикса (ВКМ), адгезии тромбоцитов, высвобождению тканевого фактора и местному истощению запасов PGI2 и активаторов плазминогена. Нужно отметить, что для участия в тромбообразовании эндотелию необходимо утратить свою целостность и что любое изменение баланса протромботических и антитромботических свойств эндотелия может повлиять на местный процесс коагуляции.
Таким образом, эндотелиальная дисфункция может привести к образованию большего количества прокоагулянтных факторов (например, молекул адгезии тромбоцитов, тканевого фактора, ингибиторов активатора плазминогена) или к синтезу меньшего количества антикоагулянтных факторов (например, тромбомодулина, PGI2, тканевого активатора плазминогена).
Эндотелиальная дисфункция может быть индуцирована разнообразными факторами, включая гипертензию, турбулентность тока крови, бактериальные эндотоксины, радиационное повреждение, метаболические нарушения (такие как гомоцистеинемия или гиперхолестеринемия) и токсины сигаретного дыма.
Триада Вирхова при тромбозе.
Целостность эндотелия — самый важный фактор. Повреждение эндотелиальных клеток также может изменить местный кровоток и повлиять на коагуляцию.
Аномальный кровоток (стаз и турбулентность), в свою очередь, может вызвать повреждение эндотелия.
Факторы действуют независимо или совместно, способствуя тем самым формированию тромба.
б) Нарушения кровотока. Турбулентность кровотока вызывает дисфункцию или повреждение эндотелия, приводящее к тромбозу, а также формирует обратный кровоток и локальный стаз. Стаз крови (остановка кровотока) — основная причина развития тромбов вен. Нормальный кровоток ламинарен (слоист), и тромбоциты (и другие клеточные элементы) располагаются в нем в центре просвета сосуда, отделяясь от эндотелия медленно текущим слоем плазмы. При нарушениях кровотока:
– активируется эндотелий, увеличивая прокоагу-лянтную активность, адгезию лейкоцитов и т.д., частично за счет гемодинамически зависимых изменений экспрессии генов в эндотелиальных клетках;
– меняется ламинарность кровотока, что вынуждает тромбоциты контактировать с эндотелием;
– не происходят вымывание и растворение активированных факторов коагуляции за счет притока свежей крови и приток факторов, ингибирующих коагуляцию.
Турбулентность и стаз вносят свой вклад в тромбоз при некоторых клинических состояниях. Изъязвленная атеросклеротическая бляшка не только оголяет субэндотелиальный внеклеточный матрикс (ВКМ), но и вызывает турбулентность. Аортальная и артериальная дилатации, называемые аневризмами, являются результатом локального стаза и становятся благоприятными местами для тромбоза.
Острый инфаркт миокарда локализуется на участках несокращенного миокарда и иногда сердечных аневризм и связан и со стазом, и с турбулентностью, которые усиливают формирование пристеночных сердечных тромбов.
Ревматический стеноз митрального клапана приводит к дилатации и фибрилляции левого предсердия. Дилатированное предсердие является местом глубокого стаза и первичной локализации формирующихся тромбов.
Повышенная вязкость крови (как при истинной полицитемии) увеличивает резистентность кровотока и приводит к стазу в мелких сосудах.
Деформированные эритроциты при серповидноклеточной анемии обусловливают сосудистую окклюзию с последующим стазом, предрасполагающим опять же к тромбозу.
в) Гиперкоагуляция крови. Гиперкоагуляция (называемая также тромбофилией) — нечастая причина тромбоза, но тем не менее является компонентом, доминирующим в некоторых ситуациях. Гиперкоагуляция — это любое изменение коагуляции, которое ведет к тромбозу. Состояния гиперкоагуляции подразделяют на первичные (генетические) и вторичные (приобретенные) нарушения:
– примерно от 2 до 15% европеоидов имеют однонуклеотидную мутацию фактора V (названную мутацией Лейдена в честь города в Нидерландах, где она была открыта). Среди пациентов с рецидивирующим тромбозом глубоких вен частота этих мутаций относительно высока (60%). Мутации приводят к замене глутамина на аргинин в 506-й позиции, которая делает фактор V резистентным к расщеплению С-белком.
В результате теряется важный антитромботический путь обратной регуляции. На самом деле гетерозиготы имеют 5-кратный риск развития венозного тромбоза, а гомозиготы — 50-кратный;
– изменение одного нуклеотида (G20210A) в 3′-нетранслированном участке гена протромбина — это другая часто встречающаяся мутация у лиц с гиперкоагуляцией (от 1 до 2% популяции). Она проявляется повышенным уровнем протромбина и почти утроенным риском развития венозного тромбоза;
– повышенные уровни гомоцистеина участвуют в развитии артериального и венозного тромбоза, а также атеросклероза. Протромботические эффекты гомоцистеина, возможно, развиваются вследствие формирования тиоэфирных связей между метаболитами гомоцистеина и различными белками, включая фибриноген. Заметное повышение уровней гомоцистеина может быть вызвано наследственным дефицитом цистатион-b-синтетазы. Вариантная форма фермента 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы вызывает среднюю гомоцистеинемию у 5-15% европеоидов и азиатов.
Эта этиологическая причина гиперкоагуляции встречается так же часто, как мутация фактора V Лейдена. Добавление фолиевой кислоты, пиридоксина (витамина В6) и/или витамина В12 может уменьшить концентрацию гомоцистеина в плазме (стимулируя его метаболизм), но это не снижает риск тромбоза, поднимая вопрос о значимости даже легкой гомоцистеинемии;
– редкими наследственными причинами гиперкоагуляции могут быть недостаточность антитромбина III, С- или S-белка. У таких пациентов в юности или в раннем периоде полового созревания развиваются тромбоз вен и тромбоэмболитическая болезнь. Вариантный полиморфизм генов факторов коагуляции может привести к повышению их синтеза и увеличивает риск развития венозного тромбоза.
Наиболее распространенные тромбофилические генотипы обнаруживаются в различных популяциях (гетерозиготных по фактору V и гетерозиготных по протромбину), обеспечивая умеренно повышенный риск тромбоза. Большинство индивидов с этими генотипами в здоровом состоянии не имеют тромботических осложнений. Тем не менее мутации фактора V и протромбина достаточно часто встречаются как среди гомозигот, так и среди гетерозигот. Такие генотипы обусловливают высокий риск развития тромбоза. Более того, у индивидов с этими мутациями значительно повышена частота развития венозного тромбоза при наличии других приобретенных факторов риска (например, во время беременности или при длительном постельном режиме).
Таким образом, гетерозиготность по фактору V Лейдена (который сам по себе имеет лишь незначительное влияние) в сочетании с вынужденной неподвижностью, например при длительном перелете, может вызвать тромбоз глубоких вен. Следовательно, у пациентов старше 50 лет, страдающих тромбозом, даже при наличии приобретенных факторов риска должны приниматься во внимание наследственные причины гиперкоагуляции.
В отличие от наследственных заболеваний патогенез приобретенной тромбофилии часто является многофакторным. В некоторых случаях (например, при сердечной недостаточности или травме) стаз или повреждение сосуда может быть более важно. Гиперкоагуляция вследствие приема оральных контрацептивов или гиперэстрогении беременности, возможно, вызвана повышенным синтезом в печени факторов коагуляции и сниженным синтезом антикоагулянтов. При диссеминированных злокачественных новообразованиях высвобождение прокоагулянтных опухолевых продуктов ведет к развитию тромбоза.
Гиперкоагуляция в пожилом возрасте может быть снижена с помощью эндотелиального PGI2. Курение и ожирение усиливают гиперкоагуляцию, но механизмы этого влияния неизвестны.
Болезнь под названием тромбоз (образование сгустков крови внутри кровеносных сосудов) до середины XIX века оставалась абсолютно загадочной. «Одна и та же кровь» либо закупоривает сосуды – либо бежит по ним беспрепятственно. Почему?
Знаменитый берлинский врач и патолог Рудольф Вирхов, еще на взлете своей карьеры работая в клинике Charité, глубоко изучил механизмы изменения состава крови и условия возникновения тромбоза. Он сформулировал три базовых принципа тромбоза, которые вошли в историю медицины под названием триады Вирхова (Virchow-Trias).
Триада Вирхова имеет большое значение и для современной сосудистой медицины. Вот ее слагаемые:
1. Ухудшение состояния стенок сосудов, особенно их внутреннего слоя (эндотелия).
Здесь имеют значение любые патологические изменения, в том числе и повреждения. Вирхов обратил внимание на то, что тромбы чаще всего возникают в местах заметных изменений внутренней структуры сосудов. Здоровый эндотелий гладкий. Болезненные изменения делают его шершавым. Небольшие комочки тромбов, свободно движущиеся вместе с током крови, цепляются за шершавую поверхность нарушенного эндотелия – а затем в этом месте они начинают цепляться друг за друга. Так образуется тромб, полностью закрывающий просвет сосуда.
Причины патологических изменений эндотелия – самые разные. Нередко сказываются, например, воспалительные процессы: флебит (воспаление вен), артериит (воспаление артерий), эндокардит (воспаление внутренней оболочки сердца).
2. Изменения скорости кровообращения
Вирхов установил, что местами частого образования тромбов являются такие сосудистые участки, где кровь течет с ненормальной скоростью или неравномерно — например, быстрей в центре просвета, медленней по краям, из-за чего образуются завихрения. «Ненормальные» изменения скорости кровотока характерны для участков сужения или расширения (аневризмы, варикозные узлы). Завихрения нередко образуются в местах разветвления сосудов. Следовательно, эти места наиболее опасны в смысле тромбоза.
3. Изменения вязкости крови
Еще одну особенность установил Вирхов: «густая» кровь скорей образует тромбы, чем «жидкая». Сегодня понятия «густой» и «жидкой» крови в медицине не употребляются. Говорят о степени вязкости. У разных людей она может различаться. Но и у одного и того же человека степень вязкости тоже может быть неодинаковой, в зависимости от множества обстоятельств. Физический механизм очевиден: кровь более вязкой делает недостаток жидкости. А причины дефицита жидкости либо в ее недостаточном поступлении, либо в чрезмерном выделении. Если человек мало пьет, если он длительное время находится в сухом воздухе – поступление жидкости недостаточное. Если он сильно потеет – жидкость чрезмерно выделяется (это характерно не только для повышенных физических нагрузок, но и для некоторых болезней, особенно если они сопровождаются жаром). Недаром современная медицина настаивает на достаточном и регулярном потреблении жидкости, особенно во время тяжелой физической работы или напряженных тренировок.
. и кое-что еще
Рудольф Вирхов основательно описал причины возникновения тромбоза – но с точки зрения современной медицины, его триада это еще не «весь список».
Даже в одинаковых физиологических условиях свертываемость крови может быть пониженной, повышенной или болезненно высокой. Это зависит от обмена веществ, от индивидуальных особенностей гемопоэза (кроветворения), от наличия или недостатка ингибиторов свертываемости крови – например, антитромбина (Antithrombin III, или AT III)), особого протеина, оказывающего антикоагуляционное действие (замедляющего свертывание). Недостаток антитромбина может быть вызван расстройством печени, синтезирующей этот протеин.
Тромбозы глубоких вен чаще развиваются у больных пожилого возраста, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, ожирением, у пожилых и онкологических больных.
Тромбозы часто появляются при тяжелой травме, травматичных и продолжительных операциях, у беременных женщин до и после родов. Они могут
осложнять течение инфекционных и гнойных заболеваний. Указанные со
стояния являются факторами риска тромбоэмболических осложнений.
Триада Вирхова
1. Гиперкоагуляция (нарушение реологических свойств крови), причины:
® Врожденные (мутации ф-ра Лейдена, гена протромбина, дефицит антитромбина, дисфибриногенемии)
® Приобретенные (операция, травма, иммобилизация, онкозаболевания, гормональные контрацептивы)
2. Замедление и нарушение тока крови (измнение скоростных характеристик крови), причины:
® Повышение венозного сопротивления (беременность, внутрибрюшная опухоль)
® Снижение мышечной компрессии (иммобилизация)
3. Повреждение эндотелия, причины:
® Аутоиммунные заболевания (васкулиты)
® Травма (катетеризация вен, репозиция костей)
Повреждение эндотелия сопровождается выделением интерлейкинов, фактора агрегации тромбоцитов, который активирует тромбоциты и коагуляционный каскад. Поверхность эндотелия приобретает повышенную тромбогенность и адгезивность. Замедление кровотока способствует данному процессу. Указанные факторы приводят к образованию тромбов. Формированию тромба способствует также тканевый тромбопластин, который в избыточном количестве поступает из поврежденных тканей в кровеносное русло. Когда пациент лежит без движений, возникает застой крови, способствующий формированию тромбов. Этому благоприятствует изменение коагулирующих свойств крови под влиянием оперативной травмы и изменений стенок вен. У 70 % больных с флеботромбозом глубоких вен конечностей проходимость венозных стволов восстанавливается, однако у 44 % наблюдается повреждение сосудов, питающих стенку вены, грубые фибринозные изменения стенок и несостоятельность клапанов глубоких и коммуникантных вен. Глубокие вены превращаются в трубки, неспособные препятствовать обратному кровотоку. Вследствие этого значительно повышается давление в венах, развивается хроническая венозная недостаточность. У онкологических больных, как правило, имеется гиперкоагуляция, значительно увеличивающая риск тромбообразования. При злокачественных опухолях почек опухолевая ткань подобно тромбу распространяется по просвету почечной вены в супраренальный отдел нижней полой вены и полностью или частично перекрывает ее просвет. Опухолевый "тромб" может разрастаться вплоть до правого предсердия.
Загрузка ...